間充質干细胞治療特應性皮炎的研究進展

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特應性皮炎（AD）是一種慢性、复發性、瘙痒性及 炎症性皮膚病。AD 已成為一個首要的大眾卫生問 題，其兒童得病率高达 20％，成年人得病率 3％~10％。 AD 的病發機制是繁杂的，触及遗傳、免疫及情况等多 方面身分，而此中免疫功效的异样，出格是免疫细胞發 挥免疫應對效應在 AD 病發中占据首要职位地方。今朝， AD 的醫治凡是触及局部和（或）全身利用糖皮質激素 及免疫按捺剂，可是局部利用糖皮質激素對付中、重度 AD 患者来讲感化有限，而體系利用免疫制剂存在骨 髓按捺及增长傳染機遇等危害；新的生物制剂如抗 白细胞介素（IL）-4R 单克隆抗體杜匹鲁单抗（Dupilum－ ab） 及抗免疫球卵白（Ig）E 单克隆抗體奥马珠单抗 （Omalizumab） 等钻研成果有限，而且存在差别性，因 此成长新型及平安有用的醫治 AD 的法子十分需要。 干细胞作為多體系分解的原始细胞，具备自我复 制、增殖及多向分解的特色，此中間充質干细胞（MSCs） 属于中胚层的一类多能干细胞，最先由 Caphan 在體外 分手培育出来。除骨髓来历外，今朝已證明的 MSCs 也能够来历于胎盘、脐带血和脂肪组织等。MSCs 具备多能分解及壮大的增殖特征，且免疫原性较弱、排 异性小、来历遍及及触及伦理問題较小，是以较多用于 组织工程及創伤方面的钻研及临床利用。與此同時， MSCs 还具备免疫按捺感化，今朝也较多用于醫治免 疫相干性的疾病。 今朝，MSCs 已被證实是一種有但愿醫治难治性疾 病的替换醫治方法，既往的钻研證明 MSCs 具备免疫按捺感化，且不良反响较少，不但可用于醫治本身免 疫性疾病或炎症性皮膚病，如红斑狼疮、體系性硬皮 病、本身免疫性疱病及银屑病；也可用于反常反响 性疾病，如哮喘、变應性鼻炎和接触性皮炎。而 對 AD 的利用仍处于摸索阶段，是以，有需要對 MSCs 與 AD 方面的钻研举行進一步收拾。本文從 T 细胞、 B 细胞和其他路子 3 個方面临 MSCs 在 AD 醫治中的 感化機建造一综述。

1 MSCs 經由過程 T 细胞路子干涉干與 AD 病發過程

初期钻研中，Lee 等采纳氮杂环戊酮（OX）引發 的 AD 無毛小鼠模子，利用人类脂肪 MSCs 培育基質 （ADCS）局部外用于小鼠背部皮损，逐日 2 次，共 10 d， 成果示小鼠皮损中辅助性 T 细胞（Th2）细胞表型的淋 巴细胞数量较着削减，提醒 MSCs 可經由過程按捺 Th2 细 胞介入炎症反响，進而改良 AD 的病情。Jee 等[21]利用 犬脂肪组织 MSCs 提取物，持续 3 d 局部外用于屋尘 螨引發的 AD 犬，成果發明脂肪组织 MSCs 调控 CD3+、 CD4+及 CD8+T 细胞的迁徙和分解，提醒 MSCs 可以调控 Th 及 T 细胞毒性细胞（Tc）增殖和分解。Na 等利用尾部静脉打针卵清卵白（OVA）引诱 AD 小鼠 模子，予同種异系和同系小鼠骨髓 MSCs，持续 3 d 後 發明小鼠皮损炎症水平评分及皮损厚度均较着降低， 别的，皮膚中 T 细胞数量较着削减線上看a片,；免疫荧光示骨髓 MSCs 的迁徙是由四周淋凑趣迁徙至皮损區域的；通 细致胞共培育检测發明骨髓 MSCs 可以或许按捺 T 细胞增 殖，调控滋扰素（IFN） -γ和IL-4的表达，此中按捺IFN-γ 是一氧化氮（NO）依靠性的，Th1 转录因子 T-bet 表达 降低；而按捺 IL-4 是多路子的，不但按捺转录因子GATA3和转录因子 c-Maf 旌旗灯号通路，还存在其他路子， 并且非 NO 依靠性。余珊珊利用静脉打针胎盘 MSCs 醫治异硫氰酸荧光素（FITC）引诱的 AD 小鼠，成果示 經胎盘 MSCs 醫治的 AD 小鼠皮损较着改良，耳肿厚 度较着减轻，皮损中炎性细胞浸润数目较着削减，耳部 引流淋凑趣中 CD4+CD25+叉状头螺扭转录因子（Foxp） 3+调理性 T 细胞（Treg）数目较着增长，IFN-γ/IL-4 比例 升高，提醒體系利用 MSCs 醫治多是經由過程促成 Treg 细胞增殖阐扬感化的。 除 MSCs 干涉干與 AD 的病發過程以外，皮膚内 MSCs 自己也介入了 AD 的病發進程。Orciani 等經由過程 提取 AD 慢性期患者皮膚 MSCs，并與康健人皮膚 MSCs 举行比拟，采纳酶联免疫吸附实行（ELISA）和反 转录聚合酶链式反响（RT-PCR）检测卵白和 mRNA 表 达，成果表白 AD 患者皮膚 MSCs 上调 Th1/Th17 细胞 因子，包含 IL-六、IL-八、IL-1二、IL-1三、IL-17A、IL-17F、 转化發展因子（TGF）-γ 及 IFN-γ，而下调 Th2 细胞因 子，包含 IL-二、IL-4 及 IL-23A，提醒 AD 患者皮膚 MSCs 介入了炎症過程。

2 MSCs 經由過程 B 细胞路子干涉干與 AD 病發過程

Kim 等利用胞壁酰二肽（MDP）刺激人类脐带血 MSCs，經由過程静脉和皮下打针于尘螨引诱的 AD 样小鼠 模子，成果發明颠末脐带血 MSCs 醫治的小鼠模子皮 损炎症水平较着改良， B 细胞分解為浆细胞排泄的血 清 IgE 较着降低，而 IgG1 程度上升，提醒 MSCs 可能 經由過程按捺 B 细胞分解為浆细胞排泄抗體而阐扬感化。 Na 等利用同種异系和同系小鼠骨髓 MSCs 醫治 OVA 引诱的 AD 小鼠模子，利用细胞共培育检测發明，骨髓 MSCs 除可以或许按捺 T 细胞增殖外，还可以按捺 B 细胞 增殖，重要機制重要触及骨髓 MSCs 經由過程抗 CD40 抗體 進而按捺 B 细胞發生 IgE，從而低落 IgE 表达，提醒骨 髓 MSCs 可以或许按捺 B 细胞增殖主如果通细致胞間直接 接触的方法阐扬免疫调控效應，而非旁排泄等其他方 式。Shin 等通细致胞共培育技能，将 B 细胞增殖和合 成關头因子[如 TGF-β一、NO 及环氧合酶（COX）-2 等] 按捺剂配合培育，钻研表白脂肪组织 MSCs 經由過程按捺 COX-2，從而按捺 B 细胞發生 IgE。

3 MSCs 經由過程其他路子干涉干與 AD 病發過程

Lee 等[20]钻研發明 ADCS 醫治 AD 無毛小鼠，其背 部皮膚中經表皮失水（TEWL）值较着低落，角質层水 互助用获得较着改良；cathelin 相干抗菌肽表达较着增 加；丝聚卵白、兜甲卵白、外皮卵白及 β-防御素表达均 较着增长；卵白質印迹（WB）和 RT-PCR 检测成果再 次印證了 cathelin 相干抗菌肽及 β-防御素表达均明 显增长，提醒 MSCs 局部醫治對付皮膚屏蔽功效及皮膚微生态的规复可以或许阐扬必定感化。Jee 等钻研發明 脂肪组织 MSCs 可以表达 IL-10 和 TGF-β1，AD 犬颠末 醫治後，皮损紧张水平、皮膚水互助用、酸碱度（pH）及 TEWL值均较着改良，皮损中 IL-10 和 TGF-β1 表达增 加，而 IFN-γ 表达降低；脂肪组织 MSCs 下调巨噬细胞 標记物（ED1 和 Iba1）、COX-二、髓花纖油,過氧化物酶（MPO）、 诱 导型一氧化氮合酶（iNOS）、一氧化氮合酶（eNOS）及还原 型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX4）程度，使 pSTAT3 和 pERK1/2 表达失活（保持 Th2 细胞的重要 转录因子），削弱了 p38/JNK 旌旗灯号通路的活性，规复了 活性氧类基因硫氧还卵白样卵白（TXNL） 1 及超氧化 物歧化酶（SOD） 2 的正常表达，促成了氧化还原反响 趋于正常，提醒干细胞局部醫治不但可以或许改良皮膚屏 障功效，并且對免疫功效可以或许阐扬必定感化。Na 等钻研發明骨髓 MSCs 醫治 AD 小鼠模子，皮膚中肥大 细胞及嗜酸性粒细胞数量均较着削减，淋凑趣和皮损 中 IL-4 mRNA 表达较着降低，而 IFN-γ、IL-十、TGFβ 及 Foxp3 均未見较着变革。Kim 等[25]钻研表白人类 脐带血 MSCs 可以按捺 AD 小鼠模子皮损中肥大细胞 增殖及脱颗粒，進一步經由過程共培育技能發明，脐带血 MSCs 按捺肥大细胞脱颗粒的機制重要包含對 COX-2 介导的前列腺素（PGE）-2 的按捺效應，别的，还包含 對 TGF-β1 介导的感化，且這类感化機制是通细致胞 間接触方法阐扬效應的，提醒體系利用 MSCs 醫治 AD 可能的機制是經由過程按捺肥大细胞脱颗粒。

4 MSCs 醫治 AD 的临床钻研

MSCs 醫治 AD關節去黑淨化素, 的临床钻研也逐步展開起来，Ra 等起首展開了為数未几的临床察看性钻研，其采纳 静脉输注脂肪组织来历的 MSCs（2×108 個/周， 3～5 次） 醫治 4 例成人 AD 患者，采纳特應性皮炎评分（SCO－ RAD）举行评价，成果發明随访 2～5 個月後，AD 患者 皮损面积轻度降低，皮损紧张水平、瘙痒及失眠水平 较着改良，总 SCORAD 评分较着降低，且未發明较着 不良反响。 相對世界杯決賽,于初期的临床察看性钻研，近来的一項随機對 照实验進一步證了然 MSCs 醫治 AD 的療效，Kim 等纳入 34 例 20～60 岁中、重度 AD 患者，举行雙盲、随 機及比照的Ⅱ期临床实验，将患者分為皮下打针脐带血 MSCs 低剂量（2.5×107 個）组和高剂量（5.0×107 個）组，共 举行 12 周的察看，病情紧张水平评价采纳 SCORAD、 湿 疹面积和紧张水平指数（EASI）、钻研者总體评价（IGA） 评分、不良反响评价和血清生物標记物等指標举行评 价；成果發明零丁利用脐带血 MSCs 醫治的患者显現 出了剂量依靠性，高剂量组中 55%患者 EASI 评分降 低 50%，陰莖增大,SCORAD 评分低落 50%及 IGA 评分低落 33%，IgE 和外周血嗜酸性粒细胞均有分歧水平降低，但差别無统计學意义；且察看中未發明紧张不良反响， 也無患者因不良反响的產生而退出钻研。

综上所述，固然今朝關于 MSCs 與 AD 的钻研大都 逗留在動物实行及少数的临床钻研，可是 MSCs 醫治 AD 具备潜伏的钻研及醫治价值，其感化機制主如果通 過直接接触效應细胞而產生的，醫治療效必要延续给 予 MSCs，即存在剂量依靠性，醫治的重要機制包含抗 炎、免疫调理或是免疫按捺，触及 Th 细胞、Treg 细胞、 B 细胞、肥大细胞及炎症因子，MSCs 對付 AD 醫治的優 势不但在于它切當的療效，更在于它相對付其他免疫 按捺剂较少的不良反响，和异體排挤性小，如肝、肾 功效异样或骨髓按捺。是以，有需要對干细胞，出格是 MSCs 醫治 AD 临床及实行钻研举行進一步深刻摸索。